Un investigador español descubre los mecanismos moleculares que explican por qué el tratamiento con inhibidores de puntos de control no es eficaz en algunos pacientes
La inmunoterapia ha representado una auténtica revolución en el tratamiento del cáncer. El desarrollo de terapias como los inhibidores de puntos de control, que permiten al sistema inmunológico ‘despertarse’ para localizar y destruir las células tumorales, ya está permitiendo que muchos pacientes superen la enfermedad. Desafortunadamente, este enfoque no es eficaz en un alto porcentaje de los casos. Y todavía no sabemos los motivos.
Una nueva investigación de esta semana proporciona pistas para resolver esta pregunta y comprender por qué algunos pacientes no responden a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico. El trabajo, que se publica en Genética de la naturalezaproporciona una herramienta para identificar mejor a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento.
Uno de los casos donde se han observado mayores tasas de respuesta al tratamiento es en tumores con un gran número de mutaciones, como son los tumores llamados MMRden el que el cáncer ‘aprovecha’ un ‘fallo’ en el sistema de reparación de errores que tienen las células.
A pesar de esta característica, este tipo de tumores, muy frecuentes en el colon o el estómago, todavía no responden de forma duradera en un alto porcentaje de los casos a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico, una paradoja que una colaboración quiso estudiar. grupo internacional de investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática del Instituto Europeo de Biología Molecular (EMBL-EBI), el Laboratorio Cold Spring Harbor y el Instituto Tecnológico de Massachusetts, del que forma parte el investigador español Isidro Cortés-CirianoLíder de grupo en EMBL-EBI.
«Los inhibidores de puntos de control son anticuerpos que bloquean una señal en las células llamada punto de control y cuya función es prevenir el ataque indiscriminado del sistema inmunológico. Las células cancerosas utilizan este mecanismo como si fuera un disfraz para protegerse de la enfermedad». sistema inmunitario. Sin embargo, cuando se aplica esta inmunoterapia, se bloquea esta señal, lo que ‘quita el disfraz’ de las células cancerosas y estimula el sistema inmunológico», explica Corts-Ciriano.
«Los pacientes con tumores MMRd presentan muchas proteínas aberrantes que, una vez eliminado ese disfraz de las células cancerosas, deberían estimular el sistema inmunológico para atacar las células cancerosas y matarlas. Sin embargo, en aproximadamente el 50% de los pacientes esto no sucede y queríamos descubrir por qué».
Para el análisis, los investigadores utilizaron modelos de cáncer de ratón y líneas celulares y datos de secuenciación de ADN de tumores de ensayos clínicos de inmunoterapia.
La investigación ha puesto de manifiesto que el heterogeneidad intratumoral Juega un papel fundamental en la predicción de la respuesta al tratamiento.
«El hallazgo fundamental de este estudio es que en los tumores MMRd, para que se produzca una respuesta a la inmunoterapia, es necesario que una gran parte de las células tumorales tengan las mismas proteínas aberrantes, y que muchas células compartan estas proteínas aberrantes». células tumorales, por lo que son capaces de estimular el sistema inmunológico», explica el investigador, que utiliza una analogía para explicarlo más claramente:
«Una forma de visualizar este fenómeno es imaginar una multitud donde cada persona sostiene una linterna amarilla. Si todos encienden su linterna, el haz de luz amarilla se puede ver desde lejos. De manera similar, cuantas más células con las mismas mutaciones haya en En una multitud, un tumor, más fuerte será la señal y más probable será que desencadene una respuesta inmune. Sin embargo, si cada persona en la multitud tiene una linterna de diferente color, la luz que emana de la multitud es menos clara y la señal es confusa«, Ser el.
Los hallazgos del estudio proporcionan una herramienta para identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico, destaca el investigador zaragozano, licenciado en Biología y Bioquímica por la Universidad de Navarra, doctorado en el Instituto Pasteur de Paris y el postdoctorado en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston (EE.UU.). Desde 2019 tiene su laboratorio en el Instituto Europeo de Biología Molecular (Reino Unido).
El investigador destaca que el estudio ha sido posible combinando pruebas en animales y líneas celulares con datos humanos, lo que destaca «la importancia para la investigación de poder acceder a los datos de los ensayos clínicos a través de mecanismos seguros».
Utilizando datos clínicos, los investigadores encontraron que los tumores de colon y estómago con heterogeneidad intratumoral presentaban una señal mutacional diluida y, por lo tanto, mostraban una señal reducida cuando se trataban con inmunoterapia.
Los estudios en modelos de ratón también demostraron que la inactivación de MMR no es suficiente para mejorar la capacidad de respuesta a los inhibidores.
Para Luis Álvarez Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO, se trata de un trabajo «pionero y muy interesante» que «empieza a permitir comprender el dinamismo que se produce en la relación del sistema inmunológico con el tumor y el papel del heterogeneidad intratumoral.
En la práctica clínica disponer de biomarcadores de respuesta que permitan indicar si un determinado compuesto va a ser beneficioso para el paciente es fundamental, y este trabajo apunta datos muy interesantes, continúa el investigador, que destaca la utilización en el trabajo de un sistema de estudios en animales en vivo muy relevante que permite “estudiar las mutaciones de forma continua desde el inicio del proceso hasta la enfermedad avanzada”.
«Además, lo han validado con una muestra obtenida en ensayos clínicos, aunque es una muestra pequeña que debería ampliarse en estudios prospectivos», concluye Álvarez Vallina.
